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Si usted tiene prostatitis bacteriana, el médico puede observar bacterias al examinar una muestra de su orina en el microscopio. Después, el médico puede darle un antibiótico, un medicamento que destruye las bacterias. Los médicos por lo general no encuentran bacterias en los hombres con prostatitis. Si no se encuentran otras causas, el médico podría determinar cálculos en la próstata y vejiga gti usted tiene una afección llamada prostatitis no bacteriana.

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En otra cálculos en la próstata y vejiga gti, el grupo saliente es una forma activada de-OH por ejemplo. Otros aditivos, tales como N. El término "aislado", como se usa en la presente descripción cuando se refieren al producto de una reacción química significa que el producto o productos deseados se separan de los componentes no deseados de la mezcla de reacción por.

Los tratados sobre el. Así, "aproximadamente 30 10" significa 9 a A lo largo de toda la especificación, se agrupa unos sustituyentes opcionales de estos que se eligen para proporcionar porciones y compuestos estables.

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La invención incluye todos los estereoisómeros, tanto como preparaciones de estereoisómeros puros individuales como preparaciones enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros así como enantiómeros individuales que se pueden separar de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de la Fórmula I puede ser:.

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Se describe en la presente un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula XI. En una modalidad, L es Cl u OBt. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en tetrahidrofurano. En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en diclorometano.

Para quienes eligen la vigilancia activa, me dijo Eggener, esto generalmente afecta a alrededor del cinco por ciento al año durante los primeros cinco a diez años.

En otra modalidad, la reacción de condensación se. En una modalidad, la reacción de condensación se completa en aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas.

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En otra modalidad, la reacción de condensación se completa en aproximadamente 12 horas. En una modalidad, L es -OH.

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En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de un agente. En otra modalidad, el agente activante es diciclohexilcarbodiimida, 1-etil 3-dimetilaminopropil carbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi tripirrolidinofosfonio. En otra modalidad, el agente activante es 1-etil 3dimetilaminopropil carbodiimida.

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En otra modalidad, el aditivo es N-hidroxibenzotriazol. Un compuesto de la Fórmula XI se puede aislar y purificar por cualquier medio conocido en la técnica tanto cromatografía en columna de fase reversa como normal, por ejemplo, cromatografía en columna sobre gel de sílice o HPLC de fase reversa cristalización, extracción, etc.

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En otra modalidad. En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de un agente activante.

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En otra modalidad, el agente activante es diciclohexilcarbodiimida, 1-etil 3dimetilaminopropil carbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi tripirrolidinofosfonio. En otra modalidad, el agente activante es 1-etil 3-dimetilaminopropil carbodiimida. En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en.

El producto así aislado se puede someter a purificación adicional por ejemplo, recristalización hasta que se logra el nivel de pureza deseado. Se describe adicionalmente en la presente un proceso para cálculos en la próstata y vejiga gti preparación de un compuesto de la Fórmula XV.

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En una modalidad, m es 1. En otra modalidad, la reacción de condensación se lleva a cabo en presencia de un. Un compuesto de la Fórmula XV se puede ser aislar y purificar por cualquier medio conocido en la técnica tanto cromatografía en columna de fase reversa como normal por ejemplo, cromatografía en columna sobre gel de sílice o HPLC de fase reversa cristalización, extracción.

Se describe adicionalmente en la presente un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula XVII. En una modalidad, la reacción de condensación. En otra modalidad, el agente activante es diciclohexilcarbodiimida, 1-etil 3dimetilaminopropil carbodiimida o hexafluorofosfato.

Un compuesto de la Fórmula XVII se puede ser aislar y purificar por cualquier medio conocido en la técnica tanto cromatografía en cálculos en la próstata y vejiga gti de fase.

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En una modalidad, la condensación de un compuesto de la Fórmula XX con un compuesto de la Fórmula XXI se lleva a cabo en presencia de un agente Adelgazar 20 kilos. En otra modalidad, el agente activante es diciclohexilcarbodiimida, 1-etil 3-dimetilaminopropil carbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol Grupos protectores aminas P1y P2 que son adecuados parael uso en los procesos de la presente invención son bien.

Estos grupos son generalmente capaces de ser introducidos y eliminados selectivamente usando condiciones de reacción suaves que no interfieren con otras partes de los compuestos en cuestión. Estos grupos protectores pueden introducirse o eliminarse en cálculos en la próstata y vejiga gti etapa conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

Las propiedades químicas de tales grupos protectores, métodos para su introducción y su. En una modalidad, y son seleccionados del grupo que consiste de cálculos en la próstata y vejiga gti, t-butoxicarbonilo Boc. En una modalidad, P1 y P2 son grupos protectores ortogonales, es decir, el grupo protector P 1es capaz de ser selectivamente eliminado en presencia del grupo protector P2 o del grupo protector P2 es capaz de ser selectivamente eliminado en presencia del grupo protector P1.

Estrategias de grupos protectores ortogonales son conocidas de la técnica.

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En una modalidad, P1es t-butoxicarbonilo Boc. En una modalidad, P2 es benciloxicarbonilo CBz. En una modalidad, P1 es. En otra modalidad, la. En otra modalidad, la condensación de un compuesto de perdiendo peso Fórmula XX con un compuesto de la Fórmula XXI se lleva a cabo en dicloroemetano.

En otra modalidad, la reacción con ozono se lleva a cabo en diclorometano. En una modalidad, la reacción con ozono se completa cuando el color de la mezcla de reacción se torna azul, indicando una cantidad excesiva de ozono en la solución. En una modalidad, el alqueno de la Fórmula XXII se cálculos en la próstata y vejiga gti a un alcohol primario a través de la hidroboración. En otra modalidad, la hidroboración se lleva a cabo en tetrahidrofurano.

En otra modalidad, la hidroboración se lleva a cabo usando 9-borabiciclo[3.

Algunas veces, los cálculos en la vejiga, incluso los grandes, de la próstata puede obstruir el flujo de orina, e impedir que la vejiga se vacíe.

En una modalidad, la oxidación se completa en aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. En otra modalidad, la oxidación se completa en aproximadamente 12 horas. En una modalidad, P2 es un grupo Cbz. En otra modalidad, P2es CBz y se escinde por hidrogenación en paladio sobre carbono.

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En una modalidad, la hidrogenación se lleva a cabo en metanol, etanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-butanol, tercbutanol, 1-propanol o 2-propanol. En otra modalidad, la hidrogenación se lleva a cabo en 2-propanol.

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En una modalidad, la hidrogenación se completa en aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, la hidrogenación se completa en aproximadamente 12 horas.

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En una modalidad, un compuesto de la Fórmula XXIV es aislado por filtración a través de celite seguido por evaporación de los solvente es.

En otra modalidad, la reducción se lleva a cabo en tetrahidrofurano.

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En una modalidad, la reducción se completa en aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, la reacción con ozono se completa en aproximadamente 12 horas.

Un compuesto de la Fórmula XIX se puede aislar y purificar por cualquier medio conocido en la técnica tanto cromatografía en columna de fase reversa como normal, por ejemplo, cromatografía en columna sobre gel de sílice o HPLC de fase cálculos en la próstata y vejiga gti cristalización, extracción, etc.

  • La próstata forma parte de los órganos reproductores del hombre. Tiene aproximadamente el tamaño de una nuez y rodea la uretra, el tubo ubicado justo debajo de la vejiga.
  • Particularmente, la invención se relaciona con miméticos conformacionalmente restringidos de la secuencia N-terminal de Smac que funcionan como inhibidores de las proteínas inhibidoras de la Apoptosis. La incapacidad de las células cancerosas para ejecutar un programa apoptótico debido a defectos en la maquinaria apoptótica normal se asocia así frecuentemente con un aumento en la resistencia a la apoptosis inducida por quimioterapia, radiación o inmunoterapia.
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Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Específicamente, los compuestos de la Fórmula VI se pueden preparar como se ilustra mediante las reacciones ilustrativas en los Ejemplos.

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Por lo tanto, se contempla que los compuestos sensibilizan las células a los inductores de la apoptosis, que incluyen las células que son resistentes a tales inductores.

Los inhibidores de IAP de la presente invención se pueden usar para inducir la apoptosis en cualquier trastorno que se puede tratar, mejorar o prevenir mediante la inducción de la apoptosis.

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Así, la presente invención proporciona las. En algunas de las modalidades, las células por ejemplo, células cancerosas muestran niveles de expresión elevados de proteínas IAP en comparación con muestras no patológicas por ejemplo, células no cancerosas.

En otras modalidades, las células operativamente manifiestan niveles de expresión Dietas rapidas de proteínas IAP en virtud de ejecutar el programa de apoptosis y la muerte cálculos en la próstata y vejiga gti respuesta a una cantidad eficaz inhibidora de un compuesto de la Fórmula VI, dicha respuesta que ocurre, al menos en parte, debido a la dependencia en tales células en función de la proteína IAP para su supervivencia.

Ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen agentes, la actividadpresencia, o cambio en la concentración de los cuales, pueden modular la apoptosis en un sujeto.

En este sentido, varias enfermedades y patologías son susceptibles para el tratamiento o profilaxis usando los presentes métodos y composiciones. En algunas modalidades, las infecciones adecuadas para el tratamiento cálculos en la próstata y vejiga gti las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, infecciones causadas por virus, bacterias, hongos, micoplasmas, priones, y similares.

Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero sin limitarse a, radiación por ejemplo, rayos X, rayos gamma, UV.

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La incapacidad de las células cancerosas para ejecutar un programa apoptótico debido a defectos en la maquinaria apoptótica normal se asocia así frecuentemente con un aumento en la resistencia a la apoptosis cálculos en la próstata y vejiga gti por quimioterapia, radiación o inmunoterapia. Dos clases de reguladores negativos centrales de la apoptosis se han identificado. Varios laboratorios se interesan en diseñar inhibidores de molécula pequeña de Bcl -2 y Bcl-XL.

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La cálculos en la próstata y vejiga gti clase de reguladores negativos centrales de la apoptosis es el inhibidor de las proteínas de la apoptosis IAPs Deveraux y otros, Genes Dev.

Las proteínas IAP suprimen potentemente la apoptosis inducidas por una gran variedad de estímulos apoptóticos, que incluyen agentes quimioterapéuticos, radiación, e inmunoterapia en las células cancerosas. XIAP juega un papel clave en la regulación negativa de la apoptosis tanto las rutas mediada por el receptor para la muerte como mediadas por mitocondrias.

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XIAP funciona como un potente inhibidor endógeno de la apoptosis uniendo directamente e inhibiendo potentemente tres miembros de la familia de las enzimas caspasa, caspasa-3, -7, y -9 Takahashi y otros, J. Cell Biol.

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Cancer Res. Cancer Ther. Update La integridad de la pared del vaso sanguíneo es esencial para la homeostasis vascular y la función del órgano.

Se ha demostrado cálculos en la próstata y vejiga gti la cIAP-1 es esencial para mantener la supervivencia de la célula endotelial y la homeostasis del vaso sanguíneo durante el desarrollo vascular Santoro y otros, Nature Genetics Como tal, la cIAP-1 puede jugar un papel importante en el control de la angiogénesis y la homeostasis del vaso sanguíneo durante la embriogénesis, regeneración y tumorigénesis.

Las rutas implicadas en una forma particular de la apoptosis dependen de muchos factores, tales como el insulto o insultos que inician el proceso.

La administración sistémica de TRAIL ha demostrado ser segura y eficaz en la destrucción de los tumores xenoinjertados de mama o de colon y prolongación de la supervivencia en ratones Walczak y otros, Nat. Adicionalmente, se han destruido células.

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Numerosos mecanismos se han identificado como factores potenciales responsables de la resistencia a TRAIL. Yeh y otros han demostrado que los fibroblastos embrionarios de ratón deficientes en cFLIP son particularmente sensibles a la apoptosis mediada por el receptor Yeh y otros, Immunity.

Sin embargo, tanto la radiación como la quimioterapia tienen efectos secundarios significativos, y generalmente se evitan, si es posible.

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Smac se sintetiza con una secuencia de acceso mitocondrial N-terminal que se elimina de forma proteolítica durante la maduración al polipéptido maduro. Smac es un potente inhibidor endógeno de XIAP. Varios estudios recientes han demostrado de forma convincente que Smac promueve la actividad catalítica de la caspasa-9 compitiendo con la caspasa-9 por la misma ranura de unión en la cálculos en la próstata y vejiga gti del dominio BIR3 Ekert y otros.

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La erradicación completa de los tumores establecidos y la supervivencia de los. De importancia, el péptido Smac no tiene toxicidad detectable al tejido cerebral normal.

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XIAP se demostró que es responsable del defecto en la actividad apoptosoma y supresión de la actividad de la caspasa en células H Cuando se usa en conjunto con la quimioterapia, el péptido Smac permeable a la célula retrocede el crecimiento del tumor in vivo con poca toxicidad murina. Estas limitaciones incluyen su pobre permeabilidad a la célula y pobre estabilidad in vivo. Claramente, en estos tres estudios publicados usando inhibidores de péptidos basados en Smac, los péptidos tuvieron que ser fusionados a péptidos portadores cálculos en la próstata y vejiga gti hacerlos relativamente permeables a la célula.

Para superar las limitaciones intrínsecas de los inhibidores basados en péptidos, la presente invención implica el diseño de miméticos de Smac restringidos conformacionalmente.

Algunas veces, los cálculos en la vejiga, incluso los grandes, de la próstata puede obstruir el flujo de orina, e impedir que la vejiga se vacíe.

Una razón de la incapacidad de una célula para experimentar la apoptosis es la expresión aumentada y la acumulación de IAPs. Los trastornos particulares cálculos en la próstata y vejiga gti se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de injerto de.

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En otras modalidades, los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades hiperproliferativas caracterizadas por la cálculos en la próstata y vejiga gti de IAPs. En otras. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula VI en una cantidad terapéuticamente eficaz para inducir la apoptosis en las células o para sensibilizar las células a los inductores de la 55 apoptosis.

La presente invención se relaciona con compuestos conformacionalmente restringidos representados por la Fórmula VI, que son miméticos de Smac y funcionan como inhibidores de IAPs.

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Estos compuestos sensibilizan las células a inductores de la apoptosis y, en algunos casos, ellos mismos inducen apoptosis por la inhibición de IAPs.

Por lo tanto, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula VI para cálculos en la próstata y vejiga gti uso en métodos para sensibilizar las células a los inductores de la apoptosis y a métodos para inducir la apoptosis en células, que comprenden poner en contacto las células con un compuesto de la Fórmula VI solo o en conjunto con un inductor de la apoptosis.

Tales trastornos incluyen los caracterizados por una desregulación de la apoptosis y los caracterizados por la sobreexpresión de IAPs.

Cuando el equilibrio de estos dos son de manera que, si no fuera por los niveles de proteínas IAP, las moléculas de señalización proapoptóticas serían suficientes para causar que las células ejecuten el programa de apoptosis y mueran, dichas células dependerían de las proteínas IAP para su supervivencia. Ejemplos de sales incluyen, pero sin limitarse a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, cálculos en la próstata y vejiga gti, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesilato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para resultar en la mejora de uno o mas de los síntomas de un trastorno, o prevenir el avance de Adelgazar 30 kilos trastorno, o causar la regresión del trastorno.

Adelgazar 30 kilos efecto sensibilizador de un primer agente en una célula objetivo se puede medir como la diferencia en el efecto biológico previsto por ejemplo, promoción o retraso de un aspecto de la función celular, que incluyen, pero sin limitarse a, crecimiento celular, proliferación, invasión, angiogénesis, o apoptosis observada tras la administración de un segundo agente con y sin la administración del primer agente.

El término "desregulación de la apoptosis", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier aberración en la capacidad de por ejemplo, predisposición una célula a experimentar la muerte celular a través de la apoptosis. La cálculos en la próstata y vejiga gti de cálculos en la próstata y vejiga gti apoptosis se asocia con o induce por una variedad de afecciones, que incluyen por ejemplo, trastornos autoinmunes por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped, miastenia grave, o síndrome de Sjögrenafecciones inflamatorias crónicas por ejemplo, psoriasis, asma o enfermedad de Crohntrastornos hiperproliferativos por ejemplo, tumores, linfomas de células B o linfomas de células Tinfecciones virales por ejemplo, herpes, papiloma o VIH y otras afecciones como la osteoartritis y la aterosclerosis.

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Se debería señalar que cuando la desregulación se induce por o asocia con una infección viral, la infección viral puede ser cálculos en la próstata y vejiga gti puede no ser detectable en el momento que ocurre o se observa la desregulación.

Es decir, la desregulación inducida por virus puede ocurrir incluso después de la desaparición de los síntomas de la infección viral. El término "angiogénesis", como se usa en la presente descripción significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. El término "antiangiogénesis," como se usa en la presente descripción, se refiere a la prevención o reducción del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.

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La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en que cálculos en la próstata y vejiga gti tipo de célula completamente diferenciada se sustituye por otro tipo de célula diferenciada. En otra modalidad, la enfermedad hiperproliferativa es la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular. El crecimiento patológico de células linfoides activadas frecuentemente resulta en un trastorno autoinmune o una afección.

Como se usa en la presente descripción, el término "trastorno autoinmune" se refiere a cualquier afección en la cual un organismo produce anticuerpos o células inmunes que reconocen moléculas, células o tejidos del propio organismo.

Los ejemplos no limitantes de trastornos autoinmunes incluyen anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad de Berger o nefropatía por IgA, esprue celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, fibromialgia, enfermedad de injerto contra el huésped, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de células patológicas en un sujeto.

El término "inductor de la apoptosis", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente que induce la apoptosis en las células por ejemplo, células cancerosashaciendo las. Los agentes moduladores incluyen en sentido amplio agonistas y antagonistas de receptores de la familia TNF y ligandos de la familia TNF. Los agentes moduladores de la apoptosis pueden ser solubles o unidos a membrana por ejemplo, ligando o receptor. En otra modalidad descrita, Dietas rapidas es 55 alquilo opcionalmente sustituido y A2 es hidrógeno.

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En otra modalidad particular descrita, los miméticos de Smac son compuestos de la Fórmula V:. En otra modalidad.

Algunas veces, los cálculos en la vejiga, incluso los grandes, de la próstata puede obstruir el flujo de orina, e impedir que la vejiga se vacíe.

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En una modalidad, el alquilo es un grupo alquilo de C Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, 45 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantil y norbornilo. En una modalidad, el aralquilo es sustituido con dos grupos arilo de C opcionalmente sustituido.

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En otra modalidad, el aralquilo es sustituido con un grupo arilo de C opcionalmente sustituido. En una modalidad, el grupo arilo de C opcionalmente sustituido es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

Los grupos heterocíclico saturados o parcialmente saturados incluyen los grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo, oxopiperizinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoilo y tetramoilo.

En una modalidad, el grupo saliente es -Cl. En otra modalidad, el grupo saliente es una forma activada de-OH por ejemplo. Cálculos en la próstata y vejiga gti aditivos, tales como N. El término "aislado", como se usa en la presente descripción cuando se refieren al producto de una reacción química significa que el producto o productos deseados se separan de los componentes no deseados de la mezcla de reacción por. Los tratados sobre el. Masaje de próstata en sarasota fla.

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